Η ντροπαναμίνη ρυθμίζει τον συστηματικό μεταβολισμό της γλυκόζης σε ανθρώπους και ποντικούς



Η συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα ελέγχεται από την ορμόνη ινσουλίνη. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών διαταραχών. Ο εγκέφαλος έχει δειχθεί ότι συμμετέχει στον μεταβολισμό της γλυκόζης. Ωστόσο, εάν και πώς η διαμόρφωση της εγκεφαλικής δραστηριότητας επηρεάζει συστηματικές συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι κακώς κατανοητή. ter Horst et αϊ. δείχνουν ότι σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς απελευθέρωση ντοπαμίνης ραβδωτού που προκαλείται από ηλεκτρική διέγερση βαθιάς εγκεφάλου του κοιλιακού πρόσθιου άκρου της εσωτερικής κάψουλας βελτίωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Αντιστρόφως, η φαρμακολογική συστηματική μείωση της ντοπαμίνης μείωσε την πρόσληψη γλυκόζης αίματος μέσω της ινσουλίνης. Τα ευρήματα ανοίγουν μια πιθανή οδό για τη θεραπεία του φαρμακοανθεκτικού διαβήτη τύπου 2.



Ο εγκέφαλος αναδύεται ως ένας σημαντικός ρυθμιστής του συστημικού μεταβολισμού της γλυκόζης. Συγκεντρωτικά στοιχεία από μελέτες σε ζώα και παρατηρήσεις σε ανθρώπους υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση ραβδωτής ντοπαμίνης παίζει κάποιο ρόλο στη ρύθμιση της γλυκόζης, αλλά οι άμεσες αποδείξεις στον άνθρωπο επί του παρόντος λείπουν. Παρουσιάζουμε μια σειρά πειραμάτων που υποστηρίζουν τη ρύθμιση του μεταβολισμού της περιφερικής γλυκόζης με σηματοδότηση ραβδωτού ντοπαμίνης. Πρώτον, παρουσιάζουμε την περίπτωση ασθενούς με διαβήτη που εμφάνισε έντονα μειωμένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη μετά από θεραπεία με διμερή εγκεφαλική διέγερση βαθιάς εγκεφάλου (DBS) που στοχεύει στο πρόσθιο άκρο της εσωτερικής κάψουλας. Στη συνέχεια, δείξαμε ότι η DBS σε αυτή την περιοχή ραβδωτού σώματος, η οποία προκάλεσε απελευθέρωση ντοπαμίνης, αύξησε την ηπατική και περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη σε 14 μη διαβητικούς ασθενείς με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή. Αντιστρόφως, η συστηματική μείωση της ντοπαμίνης μείωσε την περιφερειακή ευαισθησία στην ινσουλίνη σε υγιή άτομα. Υποστηρίζοντας αυτά τα δεδομένα για τον άνθρωπο, αποδεικνύουμε ότι η οπτογενετική ενεργοποίηση των νευρώνων που εκφράζουν υποδοχέα ντοπαμίνης D1 στον πυρήνα accumbens αύξησε την ανοχή στη γλυκόζη και την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε ποντίκια. Μαζί, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ραβδωτή νευρωνική δραστηριότητα ρυθμίζει το συστηματικό μεταβολισμό της γλυκόζης.
stm.sciencemag.org



Striatal dopamine regulates systemic glucose metabolism in humans and mice






A stimulating therapy for diabetes


Blood glucose concentration is controlled by the hormone insulin. In patients with type 2 diabetes, insulin resistance leads to elevated blood glucose concentration and increased risk of developing cardiovascular disorders. The brain has been shown to participate in glucose metabolism; however, whether and how modulation of brain activity affects systemic blood concentrations of glucose is poorly understood. ter Horst et al. show that in diabetic and nondiabetic patients, striatal dopamine release induced by deep brain electrical stimulation of the ventral anterior limb of the internal capsule improved insulin sensitivity. Conversely, pharmacological systemic dopamine depletion reduced the insulin-mediated blood glucose uptake. The findings open up a potential avenue for treating pharmacoresistant type 2 diabetes.

Abstract


The brain is emerging as an important regulator of systemic glucose metabolism. Accumulating data from animal and observational human studies suggest that striatal dopamine signaling plays a role in glucose regulation, but direct evidence in humans is currently lacking. We present a series of experiments supporting the regulation of peripheral glucose metabolism by striatal dopamine signaling. First, we present the case of a diabetes patient who displayed strongly reduced insulin requirements after treatment with bilateral deep brain stimulation (DBS) targeting the anterior limb of the internal capsule. Next, we show that DBS in this striatal area, which induced dopamine release, increased hepatic and peripheral insulin sensitivity in 14 nondiabetic patients with obsessive-compulsive disorder. Conversely, systemic dopamine depletion reduced peripheral insulin sensitivity in healthy subjects. Supporting these human data, we demonstrate that optogenetic activation of dopamine D1 receptor–expressing neurons in the nucleus accumbens increased glucose tolerance and insulin sensitivity in mice. Together, these findings support the hypothesis that striatal neuronal activity regulates systemic glucose metabolism.
Κατηγορίες:
Σχόλια